新冠肺炎疫苗研究现状及面临挑战_温亚亚

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　生物技术通报

　Biotechnology Bulletin ISSN 1002-5464,CN 11-2396/Q

　 《生物技术通报》网络首发论文

　题目：

　新冠肺炎疫苗的研究现状及面临的挑战 作者：

　温亚亚，宋丽，汪巧菊，潘志明，焦新安 DOI：

　10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2021-1042 收稿日期：

　2021-08-16 网络首发日期：

　2022-03-17 引用格式：

　温亚亚，宋丽，汪巧菊，潘志明，焦新安．新冠肺炎疫苗的研究现状及面临的挑战[J/OL]．生物技术通报. https://doi.org/10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2021-1042

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　·研究报告·生物技术通报BIOTECHNOLOGY

　BULLETIN 2022, 38(9):1-6收稿日期 ：2021-08-16基金项目 ：中国博士后科学基金资助项目（2020M681741），江苏省高校优势学科建设工程资助项目（PAPD），江苏省重点研发计划（现代 农业）重点项目（BE2021331）作者简介 ：温亚亚，女，硕士，研究方向 ：冠状病毒疫苗 ；E-mail ：yaya__wen@163.com通讯作者 ：潘志明，男，博士，教授，研究方向 ：天然免疫与新型疫苗 ；E-mail ：zmpan@yzu.edu.cn新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）于 2020 年 3 月 11 日被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）宣布为大流行。截至 2021 年12 月，全球已有 2 亿多例确诊病例，其中 570 多万死亡病例。该病由一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起，SARS-CoV-2 主要感染人的呼吸道，引起轻度呼吸道感染 ；严重者发展为严重急性呼吸综合征，导致器官衰竭、甚至死亡 ［1］ 。疫苗是预防和控制病毒感染的最有效方式之一，WHO 已经记录了 331 种新冠肺炎候选疫苗，其中进入临床试验阶段的疫苗共有 137 种，包括蛋白亚单位疫苗、核酸疫苗、病毒载体疫苗、灭活疫苗、病毒样颗粒和减毒活疫苗。目前，已有多款疫苗获批紧急授权使用，全球新冠疫苗预防接种工作正在有序推进，截至 2021 年 12新冠肺炎疫苗的研究现状及面临的挑战温亚亚  宋  丽  汪巧菊  潘志明  焦新安（1. 扬州大学江苏省人兽共患病学重点实验室，扬州

　225009 ；2. 扬州大学江苏高校动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心，扬州

　225009 ；3. 扬州大学农业部农产品质量安全生物性危害因子（动物源）控制重点实验室，扬州

　225009 ；4. 扬州大学农业与农产品安全国际合作联合实验室，扬州

　225009）摘 要：

　2019 年底 暴 发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）造成了全球范围内的社会和经济混乱，严重威胁着人类生命健康。随着世界各国在新冠肺炎疫苗开发上的不断努力，现已有多款疫苗获批紧急授权使用或注册上市。本文将对新冠肺炎大流行情况下国内外目前投入使用的 11 款疫苗的临床试验结果、安全性、有效性进行概述，并对当前疫苗研制及应用过程中面临的挑战进行简要分析。关键词 ：

　新冠肺炎 ；上市 / 授权疫苗 ；研发过程 ；保护效力 ；挑战DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2021-1042Research Status and Challenges of COVID-19 VaccineWEN Ya-ya SONG Li WANG Qiao-ju PAN Zhi-ming JIAO Xin-an（1. Jiangsu Key Laboratory of Zoonosis，Yangzhou University，Yangzhou

　225009 ；2. Jiangsu Co-innovation Center for Prevention and Controlof Important Animal Infectious Diseases and Zoonoses，Yangzhou University，Yangzhou

　225009 ；3. Key Laboratory of Prevention and Controlof Biological Hazard Factors（Animal Origin）for Agrifood Safety and Quality，Ministry of Agriculture，Yangzhou University，Yangzhou

　225009 ；4. Joint International Research Laboratory of Agriculture and Agri-product Safety of the Ministry of Education，Yangzhou University，Yangzhou

　225009）Abstract: The outbreak of COVID-19 at the end of 2019 has caused social and economic chaos around the world，which is a serious threat to human life and health. With the continuous efforts of countries around the world in the development of COVID-19 vaccine，a number of vaccines have been approved for emergency use or registered on the market. This article summarizes the clinical trial results，safety and effectiveness of 11 vaccines currently used at home and abroad under COVID-19 pandemic，as well as briefly analyzes the challenges faced in the development and application of the current vaccine. Key words: COVID-19 ；licensed vaccines ；development process ；protective efficacy ；challenges网络首发时间：2022-03-17 11:32:49网络首发地址：https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2396.Q.20220315.1508.008.html

　生物技术通报 Biotechnology

　Bulletin 2022,Vol.38,No.9 146月 24 日，全世界范围内已接种疫苗超 86 亿剂次。本文将对疫苗的研发过程和目前国内外批准投入使用的其中 11 种新冠疫苗的研究现状进行概述。1 新冠肺炎疫苗的研发过程疫苗的开发需要经过探索阶段、临床前研究、临床试验以及审查和批准阶段，获得许可进行生产和上市后，还要继续进行严格监管。一款疫苗的诞生通常需要经历 10-15 年，这是一个十分漫长的过程。目前为止，疫苗开发和批准使用的最快记录是一款针对腮腺炎的疫苗，大约花了 5 年时间 ［2］ ；脊髓灰质炎“糖丸”疫苗从研发到全国范围内推广经过了 7 年时间 ；国产双价人乳头瘤病毒疫苗历经 17年才获批上市。因此计划在 12-24 个月内开发出新冠肺炎疫苗将是一个巨大的挑战（图 1）。图 1 常规疫苗与新冠疫苗研发过程对比Fig. 1

　Comparison of development process between conve-ntional and COVID-19 vaccines探索阶段通过基础实验室研究选择可以用作疫苗候选的天然或合成抗原，确定疫苗类型。研发中的新冠肺炎疫苗大多为亚单位疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗等新型疫苗，这几种疫苗具有生产工艺简单、便于大规模生产的优点，但也存在较大的不确定性和风险 ［3］ 。临床前研究阶段需要进行细胞实验、动物模型试验，对候选疫苗的安全性、免疫原性等进行评估，为改进疫苗设计提供平台。下一步进入临床试验阶段，在健康志愿者身上测试疫苗。临床试验阶段通常分为 3 期。I 期临床侧重的是安全性，在小样本群体（通常为几十人）中进行。II 期临床以扩大安全性、确定剂量范围、掌握疗效数据以及免疫程序等为重点。一般在数百人（不同年龄阶段）中进行 ［4］ 。III期临床评估剂量和疫苗接种程序能否产生预期的疗效，通常在数千或者数万人中进行。当临床试验阶段的数据证实疫苗效力符合要求后，便可申请审批，进行产品注册。在整个过程中，安全性是最重要的，因此必须持续监测任何不良事件的发生 ［5］ 。疫苗投入市场应用之后，若发生安全性相关的不良事件应立刻召回疫苗。在新冠肺炎大流行的情况下，全球迫切需求有效疫苗。研究者们通过分阶段结合来加快疫苗的开发，例如将第一阶段和第二阶段结合起来，直接在数以百计的志愿者身上进行安全性测试 ［3］ 。疫苗也不需要经过传统的审批程序，而是通过绿色通道直接审批，从而在严格审查后被批准紧急使用，以便更快地投入生产供重点人群使用。2 国内上市疫苗目前国内已有 3 条技术路线共 5 款疫苗获得国家药监局批准附条件上市或紧急使用（表 1）。据国家卫健委统计截至 2021 年 12 月 24 日全国累计报告接种新冠疫苗已超 27 亿剂次。2.1 国药集团两款新冠灭活疫苗北京生物新冠疫苗（BBIBP-CorV）以 19nCoV-CDC-Tan-HB02 为原始毒株，在非洲绿猴肾细胞（Vero细胞）中传代，经 β- 丙内酯灭活后，以 Al（OH）

　3佐剂和含磷酸盐的缓冲液制备而成 ［6］ 。I/II 期临床试验结果显示，BBIBP-CorV 免疫原性较强，能迅速诱导出较强的体液反应。接种两剂后中和抗体阳转率达 100% ［7］ 。III 期临床试验中期数据结果显示， BBIBP-CorV 接种后安全性良好，疫苗组接种者均产生高滴度抗体，中和抗体阳转率为 100%，疫苗针对新冠肺炎的保护效力为 78.1% ［8］ ，预防中度和重度疾病的有效性为 100% ［9］ 。武汉生物新冠疫苗 I/II 期临床试验结果显示疫苗在不同注射程序下各剂量组耐受性良好 ［10］ 。III期临床试验中疫苗接种者均产生高滴度抗体，中和抗体阳转率为 99.3%，总保护效力 72.51% ［8］ 。有研究表明该疫苗针对 10 株国内外流行的新冠野毒株均具有广泛的交叉中和反应 ［11］ 。两款疫苗常见不良反应主要是注射部位疼痛，症状轻微，未出现与疫苗相关的严重不良反

　2022,38( 9 ) 147某某某等 ：某某某应 ［8，10］ 。截至目前，中国国药集团新冠肺炎灭活疫苗已在阿联酋、巴基斯坦、阿根廷等全球范围内110 多个国家和地区开展接种或紧急使用。2.2 CoronaVac北 京 科 兴 新 冠 肺 炎 疫 苗 CoronaVac 由 接 种SARS-CoV-2 冠状病毒 CN02 株的 Vero 细胞制成 ［12］ 。目前已获得印度尼西亚、土耳其、巴西、老挝等国家紧急使用授权。I/II 期临床试验结果表明疫苗可以诱导较高的中和抗体效价，并且参与者均无严重不良反应。0、14 d 和 0、28 d 计划组接种两剂后，参与者中和抗体阳转率分别在 92% 和 97% 以上 ［13］ 。老年组临床试验结果显示中和抗体阳转率大于 95% ［14］ 。2020 年 7 月起，该疫苗分别在巴西、印度尼西亚、智利、土耳其等地进行 III 期临床试验。智利开展的 III 期临床试验结果显示，接种 14 d后，疫苗对预防有症状的新冠确诊病例的保护效果为 67%，预防重症病例的保护效果为 89% ［15］ 。2.3 Ad5-nCoV康希诺生物股份公司和军事医学科学院陈薇院士团队共同研发的的中国首个单剂新冠肺炎疫苗（Ad5-nCoV）克威莎TM已在巴基斯坦、墨西哥、匈牙利等获批紧急使用授权。该疫苗将含有组织型纤溶酶原激活剂信号肽基因的全长 S 基因克隆到复制缺陷型人 5 型腺病毒中构建而成，单次接种 Ad5-nCoV 可以保护小鼠呼吸道和肺部免受 SARS-CoV-2感染 ［16］ 。I 期临床试验结果显示从接种疫苗后第 14天开始观察到快速、特异性 T 细胞反应，特异性体液反应在接种疫苗后第 28 天达到高峰 ［17］ 。II 期临床试验结果显示，人体对腺病毒的免疫力水平也在影响着该疫苗的免疫原性。中剂量组不良反应率高达 24%，但具有自限性，一般在 72-96 h 内消失 ［18］ 。国际多中心 III 期临床试验中期结果显示，单针接种疫苗 14 d 和 28 d 后，疫苗对所有症状的总体保护效力分别为 63.7% 和 57.5%，对重症的保护效力分别为 96.0% 和 91.7% ［19］ 。2.4 ZF2001智飞生物新冠肺炎疫苗为全球第一个获批使用的新冠重组蛋白疫苗。该疫苗是通过基因工程的方式在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）内表达纯化 SARS-CoV-2 S-RBD 二聚体抗原蛋白，辅以 Al（OH）

　3 佐剂制成，不携带任何形式的外源标签 ［20］ 。II 期临床试验结果显示，两剂方案中第二剂注射后 14 d，25 μg 组和 50 μg 组的中和抗体血清转换率分别为 76%和 72%，中和抗体几何平均滴度（GMT）分别为17.7 和 14.1 ；三剂方案中第三剂注射后 14 d，中和抗体血清转换率分别为 97% 和 93%，中和 GMT 分别为 102.5 和 69.1。此外，疫苗能产生适度的 Th1/Th2 混合型细胞免疫应答 ［21］ 。2020 年 11 月起陆续在中国湖南及乌兹别克斯坦、巴基斯坦等多国启动III 期临床试验，国际多中心 III 期临床试验结果显示，该疫苗对所有症状的总体保护效力为 81.43%，对重症的保护效力为 100% ［22］ 。有研究表明该疫苗接种者血清对南非新变种（501Y.V2）具有大部分中和活性，对南非新变种有保护效果 ［23］ 。表 1 国内已上市新冠肺炎疫苗概况Table 1 Overview of COVID-19 vaccines licensed in China疫苗名称Vaccine类型Type研发单位Developer上市时间Time to market总体保护率Overall protective efficacy中 / 重症保护率Efficacy against moderate to severe diease不良反应Adverse reactionsBBIBP-CorV 灭活苗北京生物制品研究所中国疾病预防控制中心2020.12.30 79.34% 100%注射部位疼痛红肿、疲劳、发热等，症状轻微。无与疫苗相关的严重不良事件新冠肺炎灭活疫苗灭活苗武汉生物制品研究所武汉病...

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